Maurizio Suppo, PhD

Come accade con molte altre idee volte a migliorare prodotti o procedure esistenti, anche il nuovo regolamento europeo IVD (IVD-R) 2017/746 nasce con le migliori intenzioni. Tuttavia, la sua applicazione potrebbe in alcuni casi rendere la vita dei laboratori clinici di citofluorimetria molto più complessa di quanto non sia attualmente, in particolare a causa della nuova normativa sui test sviluppati in laboratorio (LDT).

Periodo di transizione per l'IVDR

Lo strumento legislativo tuttora utilizzato per regolare la distribuzione di tutti i dispositivi IVD in Europa è la direttiva IVD 98/79/CE, redatta quasi 25 anni fa, che ha iniziato a mostrare alcuni gravi limiti dovuti alla sua obsolescenza, specialmente se messa a confronto con altre normative IVD in diverse parti del mondo.

L'obsolescenza dell'attuale direttiva IVD (IVDD) è dimostrata dal fatto che, ad esempio, i test diagnostici di accompagnamento, i marcatori tumorali e anche i recenti test COVID-19 (RNA o sierologici) sono tutti inclusi nella classe dell'autocertificazione e possono essere immessi sul mercato europeo solo sotto l'esclusiva responsabilità dei produttori senza l'intervento, la supervisione e l'approvazione di una terza parte (organismi notificati).

Ben consapevoli dei limiti della normativa esistente, i legislatori che hanno redatto l'IVDR (elaborata dalla Commissione europea, con alcuni interventi del Parlamento europeo e del Consiglio europeo) hanno fissato un livello molto alto - in particolare per gli IVD - preparando un nuovo regolamento che in termini di complessità e costi può reggere il confronto con altri strumenti e/o contenuti normativi esistenti.

Il periodo di transizione che ha avuto inizio a maggio 2017, quando la Commissione europea ha pubblicato i due nuovi strumenti legislativi destinati a regolamentare sia i dispositivi medici (2017/745 MD-R) che i dispositivi IVD (2017/746 IVD-R) negli anni a venire, permetteva a un produttore di dispositivi IVD di immettere un prodotto sul mercato europeo in conformità all'IVD-R; il fatto che nessuno lo abbia ancora fatto potrebbe essere dovuto a diversi motivi, tra cui in particolare:

• I primi due organismi notificati per l'IVDR hanno iniziato a prendere forma solo a ottobre 2019 e finora non è stato possibile nominarne altri. Occorre escludere dal novero quello del Regno Unito poiché in seguito al completamento della Brexit, a partire dal 1° gennaio 2021 questo Paese non farà più parte dell'UE. In effetti, tutta l'attenzione è stata rivolta alla nomina degli organismi notificati per il Regolamento sui dispositivi medici (MDR); successivamente, la pandemia da COVID-19 ha messo in pausa tutte le attività. Senza organismi notificati, i produttori non possono ottenere l'approvazione dei propri dispositivi in conformità con l'IVDR.
• L'introduzione del primo dispositivo sul mercato ai sensi dell'IVD-R comporta l'attuazione di tutti i processi necessari per la valutazione delle prestazioni e la sorveglianza post-commercializzazione, un compito particolarmente complesso.

Nella revisione degli strumenti legislativi vecchi e nuovi, questo articolo offre informazioni complete e aggiornate sul nuovo regolamento IVD dell'UE, con particolare riferimento alla regolamentazione da parte delle autorità europee di un'ampia maggioranza dei test sviluppati in laboratorio (LDT) che vengono attualmente eseguiti ogni giorno in Europa.

Modifiche previste all'IVDD

Guardando ai prossimi anni in considerazione della nuova direttiva IVDD, i quattro aspetti più importanti che porteranno a una modifica sono:

1. Ampio coinvolgimento degli organismi notificati per tutti i test per la rilevazione o la misurazione di qualsiasi parametro.
2. Aspettative molto più elevate in relazione alla dimostrazione dell'evidenza clinica dei propri dispositivi da parte dei produttori.
3. Un approccio molto rigoroso e più sofisticato alla sorveglianza post-commercializzazione in relazione alla valutazione delle prestazioni dei dispositivi IVD.
4. Un approccio diverso ai test sviluppati in laboratorio (LDT).

1. Organismi notificati ovunque

Tutti i test qualitativi e quantitativi rientrano nelle competenze dell'organismo notificato che il produttore dovrà scegliere, pagare e con cui dovrà collaborare. Tenendo presente che circa il 90% dei test IVD in circolazione oggi rientra nella classe di autocertificazione IVDD (senza il coinvolgimento di organismi notificati), si tratta di una vera e propria rivoluzione per molti produttori IVD, un cambio di paradigma.

Tutti i produttori di IVD che realizzavano test nei settori della chimica clinica, dell'endocrinologia, delle allergie, dei marcatori tumorali e dei test diagnostici di accompagnamento dovranno superare il vaglio dei revisori dell'organismo notificato e dovranno convincerli che il proprio sistema di gestione della qualità è valido. Dovranno inoltre dimostrare anche di essere in grado di gestire correttamente i fornitori e, in particolare, i produttori a contratto, la stabilità dei processi di controllo della progettazione, valutazione delle prestazioni e sorveglianza post-commercializzazione e la solidità, completezza e accuratezza della documentazione tecnica specifica dei test.

In base alle prime impressioni, le nuove tariffe per l'audit e la revisione della documentazione tecnica degli organismi notificati dell'IVDR sembrano molto alte, com'era del resto prevedibile se si considera che gli organismi notificati per l'IVDD verranno probabilmente ridotti a un terzo (o poco più) rispetto alla situazione attuale (riducendo fortemente la concorrenza) e che questi registreranno un boom di lavoro (l'85% dei dispositivi IVD richiederà il coinvolgimento e l'approvazione degli organismi notificati ai sensi dell'IVDR, laddove per l'IVDD questa percentuale non superava il 15%). Un importante organismo notificato (già nominato per l'IVDR) ha previsto un aumento del carico di lavoro del 600% rispetto a quello relativo all'IVDD.

2. Maggiore rigorosità sull'evidenza clinica

I produttori dovranno impegnarsi molto di più per dimostrare che i propri dispositivi meritano di ricevere l'approvazione da parte dell'organismo notificato. In precedenza (ai sensi della Direttiva), gli organismi notificati venivano chiamati in causa solo per un numero limitato di IVD (elencati nell'allegato II A, B e per gli autotest), e anche per questi ultimi gli organismi notificati si concentravano di fatto sulle prestazioni analitiche. Ora, con l'IVDR, l'attenzione posta sull'evidenza clinica richiede un maggiore impegno da parte dei produttori, che dovranno dimostrare anche la validità scientifica (il legame tra l'analita e lo stato morboso) e le prestazioni cliniche, oltre alle prestazioni analitiche. Si tratta di una vera e propria novità per molti produttori, e pertanto richiederà sforzi e costi considerevoli.

3. Valutazione delle prestazioni a 360°

Se ritieni che sia sufficiente valutare le prestazioni prima di lanciare il prodotto sul mercato, non sei ancora entrato nell'ottica dell'IVDR.

La valutazione delle prestazioni è un processo continuo che deve proseguire ben oltre il lancio del prodotto e fino alla sospensione del prodotto. Un piano di valutazione delle prestazioni non è completo se non comprende anche un piano di sorveglianza post-commercializzazione ben studiato ed elaborato. Questo piano deve includere una valutazione degli studi di follow-up delle prestazioni post-commercializzazione (PMPF) per verificare se le prestazioni del dispositivo verranno rivalutate costantemente rispetto ad altri prodotti simili. La documentazione formale per la valutazione dello stato dell'arte o della situazione della concorrenza, un altro concetto nuovo, è diventato un requisito essenziale ai sensi dell'IVDR.

I tre punti di cui sopra rappresentano un cambiamento importante per i produttori di dispositivi IVD. Un cambio di paradigma che:

a) escluderà diversi prodotti non conformi all'IVDR, a causa delle spese necessarie per l'adeguamento, oltre al fatto che molti di questi prodotti hanno raggiunto la fine del ciclo di vita previsto, e

b) escluderà probabilmente alcune aziende che non saranno in linea con gli standard molto più elevati richiesti dall'IVDR.

Questi due fattori avranno un impatto significativo sul mercato dei dispositivi IVD dell'UE, con possibili effetti ben oltre i confini dell'UE.

4. La bomba atomica dei test LDT

Occorre tuttavia ricordare un quarto elemento di cambiamento che riguarderà soprattutto i laboratori clinici, anche al di fuori dell'UE, ma anche i produttori di dispositivi IVD. Questo elemento da solo è una vera e propria bomba atomica che, se sganciata opportunamente, rivoluzionerà completamente il mondo dei test IVD.

La bomba atomica dei test LDT

Pochissime persone sembrano essersi rese conto del fatto che i legislatori che hanno preparato la normativa IVD-R hanno lanciato una vera e propria bomba atomica sul settore dei test LDT.

Il primo colpo viene sferrato con l'art. 5.1: “Un dispositivo può essere immesso sul mercato o messo in servizio solo se è conforme al presente regolamento qualora sia debitamente fornito e correttamente installato, oggetto di un'adeguata manutenzione e utilizzato conformemente alla sua destinazione d'uso”.

L'art. 5.1 sembra innocuo perché afferma semplicemente che i dispositivi che vengono immessi sul mercato (UE) devono essere conformi al regolamento. Tuttavia, il colpo successivo viene inferto dall'art. 5.4, nel quale si afferma in sostanza che tutti i test LDT, sebbene non vengano nominati esplicitamente, sono considerati immessi sul mercato: “I dispositivi fabbricati e utilizzati all'interno di istituzioni sanitarie (...) sono considerati messi in servizio”.

I due articoli (art. 5.1 e 5.4), messi insieme, affermano dunque che “tutti i LDT devono essere conformi alla normativa IVDR”.

Il senso dell'art. 5.5

L'art. 5.5 sviluppa ulteriormente questo concetto indicando pochissime eccezioni per i test LDT che non rientrano nel campo di applicazione dell'IVD-R. Il senso dell'art. 5.5 consiste nell'affermare che le istituzioni sanitarie europee ufficiali (come da definizione successiva) devono essere autorizzate a realizzare i propri test LDT in mancanza di prodotti disponibili in commercio. Questa disposizione dovrebbe tutelare i laboratori portandoli a sviluppare liberamente test LDT relativi a malattie rare per le quali nessun produttore industriale di IVD si preoccupa di creare test, oppure a malattie emergenti (l'ultimo esempio è proprio la malattia da COVID-19) per le quali non sono ancora stati sviluppati test disponibili in commercio.

Tuttavia, l'art. 5.5 prevede limitazioni molto precise e stringenti che sono riportate qui di seguito:

Per sviluppare, produrre e utilizzare test LDT, un laboratorio deve soddisfare tutte le seguenti condizioni:

1. Essere un'istituzione sanitaria europea 
   1. Nell'art. 2 (29) dell'IVDR viene fornita una definizione: “istituzione sanitaria: un'organizzazione il cui fine principale è la cura o il trattamento di pazienti o la promozione della salute pubblica”. Riteniamo tuttavia che la definizione fornita sia soggetta a interpretazione e che dovrà essere ulteriormente chiarita. Ad esempio, non è del tutto chiaro se un laboratorio privato dell'UE incaricato di eseguire test IVD per conto del servizio sanitario nazionale possa considerarsi o meno un'istituzione sanitaria. Di certo, i laboratori che si trovano fuori dall'UE non corrispondono alla definizione e pertanto non possono eseguire test LDT su campioni ricevuti da cittadini UE.
2. Rispettare i requisiti generali in termini di sicurezza e prestazioni (GSPR) indicati nell'Allegato I dell'IVDR. .
   1. Si tratta di un compito tutt'altro che semplice. La conformità ai requisiti GSPR indicati nell'Allegato I dell'IVDR è un'operazione complessa che richiede una notevole quantità di test e un'ampia documentazione.
3. Disporre di un sistema di gestione della qualità (QMS) adeguato 
   1. Ciascun laboratorio di un'istituzione sanitaria europea è tenuto (per poter eseguire i propri test LDT) a disporre di un sistema QMS correttamente funzionante. Inoltre, l'IVDR richiede anche la conformità alla norma ISO-15189 “Laboratori medici - Requisiti di qualità e competenza”, che è l’equivalente per un laboratorio clinico della norma ISO-13485 per i produttori di dispositivi IVD. Di fatto, lo standard ISO-15189 è ancora più rigoroso perché, oltre a un sistema QMS per tutte le fasi diagnostiche (pre-analitica, analitica e post-analitica) richiede anche l'accreditamento del laboratorio per ogni singola misurazione/analisi effettuata.
   2. L'IVDR riconosce inoltre il fatto che in alcuni Paesi (in Francia, ad esempio) esistono programmi nazionali di accreditamento per i laboratori clinici di complessità pari o superiore a quella prevista dalla norma ISO-15189.
4. L'istituzione sanitaria dell'UE si impegna a non distribuire i propri test LDT ad altri soggetti giuridici (altri laboratori appartenenti a ospedali diversi).
5. L'istituzione sanitaria dell'UE deve documentare il fatto che le esigenze (diagnostiche) specifiche della popolazione di destinazione non possono essere soddisfatte da test equivalenti disponibili sul mercato. 
   1. In base all'interpretazione attuale di quanto sopra, se esiste un produttore di dispositivi IVD con un test certificato IVD-CE che soddisfa le esigenze di test del laboratorio, il laboratorio non potrà realizzare autonomamente i test LDT, ma dovrà acquistare il test certificato IVD-CE.

Chi dovrà verificare il rispetto di queste condizioni? E chi dovrà monitorare le attività dei laboratori clinici? Le autorità sanitarie del Paese in cui ha sede il laboratorio. Alcune autorità sanitarie di alcuni Paesi europei hanno già dichiarato di essere adeguatamente informate in merito agli obblighi di verifica previsti dall'art. 5 dell'IVD-R e si stanno adoperando per essere in grado di ottemperare agli stessi. Altre autorità non hanno rilasciato dichiarazioni, e pertanto non è dato sapere se si stiano preparando a svolgere queste attività.

Conclusioni

La bomba atomica sganciata dall'art. 5 avrà conseguenze notevoli destinate a durare nel tempo. I laboratori che attualmente forniscono informazioni diagnostiche di routine relative ai pazienti utilizzando tecnologie LDT (come i laboratori di citometria a flusso o i laboratori che utilizzano la tecnologia HPLC e la spettrometria di massa, per fare solo due esempi) dovranno rispettare i requisiti previsti dall'art. 5 e dai relativi punti.

Tra le istituzioni sanitarie con sede nell'UE saranno pochi i laboratori in grado di realizzare autonomamente alcuni test LDT, e si tratterà quasi solo dei rari test diagnostici non inclusi nel catalogo dei produttori di dispositivi IVD. E anche in questi casi, le condizioni che dovranno soddisfare saranno molto complesse.

Tutti gli altri laboratori, ovvero la stragrande maggioranza dei laboratori clinici, non avranno la possibilità di eseguire test LDT in Europa né fuori dall'Europa su campioni ricevuti da cittadini europei che vivono in Europa. Per questi laboratori sarà praticamente impossibile rispettare i requisiti dell'IVDR indicati nei punti precedenti. L'unica alternativa possibile è che il settore industriale dei dispositivi IVD decida di raccogliere la sfida e trasformare tutte le attuali tecnologie non IVD con marchio CE in tecnologie conformi all'IVDR.

Fonte: https://www.mlo-online.com/molecular/mdx/article/21158961/potential-impacts-of-eu-ivdregulation-on-the-clinical-flow-cytometry-lab